NAD+ : le cofacteur du métabolisme cellulaire vu par la recherche

Qu’est-ce que le NAD+ ?

Le NAD+ est une molécule formée de deux nucléotides. Il existe sous deux formes : oxydée (NAD+) et réduite (NADH). En passant de l’une à l’autre, il transporte des électrons d’une réaction à l’autre, ce qui permet à la cellule de tirer de l’énergie du glucose et des graisses. On parle de cofacteur parce qu’il aide des enzymes à fonctionner sans être lui-même la cible de la réaction.

La cellule le fabrique à partir de plusieurs précurseurs : le tryptophane, un acide aminé, et différentes formes de vitamine B3. Une grande partie du NAD+ est aussi recyclée en permanence à partir du nicotinamide libéré par les enzymes qui le consomment.

Un substrat pour trois familles d’enzymes

Au-delà de son rôle dans l’énergie, le NAD+ est consommé par plusieurs familles d’enzymes, ce qui explique l’intérêt récent de la littérature :

• les sirtuines (SIRT1 à SIRT7), qui retirent des groupes chimiques sur d’autres protéines et participent à la régulation du métabolisme ;
• les PARP, des enzymes mobilisées pour réparer l’ADN endommagé ;
• CD38, une enzyme de la membrane cellulaire, très consommatrice de NAD+.

Ces enzymes sont en concurrence pour le même stock. Quand l’une d’elles s’active fortement, par exemple les PARP face à des dommages de l’ADN, moins de NAD+ reste disponible pour les autres.

Une baisse décrite avec l’âge

Plusieurs publications (PMC10692436, PMC9512238, PMID 37971292) décrivent une diminution des niveaux de NAD+ dans les cellules et les tissus avec l’âge, dans des modèles animaux et dans certains tissus humains. Cette baisse est associée à un fonctionnement moins efficace des mitochondries et à une moindre capacité de réparation de l’ADN.

Une hypothèse avancée est l’augmentation de l’activité de CD38 avec l’âge, qui consommerait davantage de NAD+. Il s’agit d’une corrélation documentée : elle ne démontre pas que la baisse de NAD+ cause le vieillissement, ni que la corriger le ralentit.

NAD+, sirtuines et mitochondries

Les mitochondries sont les centrales énergétiques de la cellule. Dans des modèles cellulaires et chez le rongeur, la littérature décrit qu’une hausse des niveaux de NAD+ est associée à :

• une activité accrue de SIRT3, une sirtuine située dans les mitochondries ;
• une meilleure utilisation des acides gras comme source d’énergie ;
• une stimulation de la fabrication de nouvelles mitochondries, via un régulateur appelé PGC-1α.

Niveau de preuve : cellules et animal. Ces mécanismes sont bien décrits dans les modèles expérimentaux, mais leur importance chez l’humain reste à préciser.

Métabolisme, sénescence et autophagie : les autres pistes

D’autres travaux, principalement chez l’animal, élargissent le tableau :

• une meilleure sensibilité à l’insuline associée à la hausse du NAD+ dans des modèles de rongeurs ;
• une modulation de la voie de la kynurénine, qui dégrade le tryptophane et est étudiée en lien avec l’inflammation chronique ;
• une baisse de marqueurs de sénescence, ces cellules qui cessent de se diviser, comme p16 et p21 ;
• une stimulation de l’autophagie, le système de recyclage des composants usés de la cellule.

Ces pistes expliquent l’ampleur de la littérature : le NAD+ n’a pas une cible unique, il est un carrefour du métabolisme. C’est aussi ce qui rend ses effets difficiles à isoler. Pour un autre carrefour du métabolisme cellulaire, voyez notre article sur MOTS-c, peptide mitochondrial.

Et chez l’humain ?

Les essais cliniques publiés ont surtout porté sur des précurseurs du NAD+, comme le nicotinamide riboside ou le nicotinamide mononucléotide, plutôt que sur le NAD+ lui-même. Ils montrent en général une hausse mesurable des niveaux de NAD+ dans le sang. En revanche, les effets sur des critères cliniques, comme la fonction musculaire ou métabolique, sont modestes, variables d’une étude à l’autre, et souvent observés sur de petits effectifs.

Le NAD+ lui-même est une molécule de grande taille, chargée, qui traverse mal les membranes cellulaires. Comment il est capté par les tissus reste un sujet de recherche actif.

Ce que la recherche sur le NAD+ ne montre pas

Le rôle du NAD+ dans la cellule est établi. L’intérêt d’en augmenter le niveau l’est beaucoup moins. À retenir :

• la baisse liée à l’âge est une association, pas une cause démontrée du vieillissement ;
• les bénéfices décrits chez le rongeur ne se retrouvent pas de façon constante chez l’humain ;
• augmenter le NAD+ dans le sang ne garantit pas une hausse dans les tissus ciblés ;
• les effets à long terme d’une élévation durable du NAD+ ne sont pas connus ;
• aucune donnée ne permet de présenter le NAD+ comme un moyen de prolonger la vie ou de ralentir le vieillissement.

Pour une autre molécule étudiée dans le champ du vieillissement cellulaire, avec ses propres limites, lisez notre article sur l’Epithalon et la télomérase. En laboratoire, le NAD+ est sensible à la chaleur et à la lumière en solution : les principes décrits dans notre article sur la stabilité et la chaîne du froid s’appliquent.

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